消化系统中多种疾病的发病率、疾病严重程度及预后存在着明显的性别差异，已经有众多研究表明雌激素在消化系统的多种疾病中起到重要作用。除雌激素外，雌激素受体也已被证明在多种胃肠道疾病中存在分布差异，这可能是导致消化系统疾病中性别差异的一个重要因素。雌激素是一种重要类固醇激素，雌激素及其受体在非生殖系统疾病中的作用越来越被重视。近年来，在多种消化系统疾病中雌激素及其受体的作用研究有了长足进展，我们对这些领域进行简要综述，为今后治疗和干预这些消化系统疾病提供一定参考。

1 雌激素及其受体简介

1.1 雌激素

人体内的天然雌激素主要包括雌酮、雌二醇、雌三醇和部分结合雌激素。其中雌二醇主要在卵巢中产生，其生物活性代谢物最强，长期以来一直被认为是调节女性生殖功能的重要因子。除卵巢外，一些性腺外组织，如乳腺间充质细胞、成骨细胞、大动脉的平滑肌细胞，血管内皮细胞和大脑等也可产生部分雌激素[1]。已证明雌激素除了可调节女性的生殖系统功能，对心血管系统、中枢神经系统、骨密度、大脑功能、胆固醇动员和电解质平衡等也具有调节作用。男性的雌激素很大程度上依赖于性腺外靶组织中雌激素的合成[2]。

1.2 雌激素受体

雌激素受体有三种亚型，其中雌激素受体α(Estrogen Receptor α，ERα)及雌激素受体β(Estrogen Receptor β，ERβ)属于核受体，此外还有膜受体G蛋白偶联雌激素受体1(G Protein-Coupled Estrogen Receptor 1，GPER1，也称GPR30)，GPER1可介导所有类型雌激素，使其发挥作用。上述三种不同受体分布具有组织特异性[3]。

其中ERα和ERβ结构相似。ERα基因定位于6q25.1染色体，ERβ基因定位于14q22-24染色体。ERα主要在乳腺、子宫和卵巢这些女性性器官中表达。ERβ在不同类型的组织和细胞中均有表达，女性的表达程度高于男性[3]。

GPER1是最敏感的雌激素受体，属于高亲和力的单一结合位点受体[4]。GPER1受体及其配体的结合、分解可在几分钟内完成。GPER1可激活多个下游信号通路，如JAK/STA通路、P38/MAPK通路、PI3K/AKT通路等。GPER1对骨骼和神经系统的发育、新陈代谢、认知、子宫功能及男性生育均具有一定调节作用。

2 胃肠道疾病中的雌激素及其受体

2.1 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)

GERD受年龄、性别、肥胖、食管动力障碍、解剖异常、幽门螺杆菌感染和环境因素等多种因素影响。多数研究报道GERD在男性中更为常见。Kim等人发现，男性更易患GERD，而女性的GERD患病率随着年龄的增长而显著增加，尤其50岁以上的女性增加更明显[5]。Boeckxstaens等人证明，老年女性GERD患病率和严重程度的增加与绝经后雌激素水平的降低有关[6]。这些研究都表明了GERD发生存在性别差异，并且提示了雌激素潜在参与。Asanuma等人发现GERD的严重程度和患病率与女性性激素密切相关[7]。绝经后GERD患病率迅速上升，而育龄期女性GERD患病率低于男性，雌激素可能通过其抗炎作用和促进食管上皮防御反流而延缓GERD的发展。Iijima等人发现雌激素具有一定减轻食管组织损伤、促进组织修复的作用[8]，这一结论在动物实验中也得到了证实[9]。因此，雌激素水平差异可能是造成男性GERD比女性更常见的原因。

然而目前研究中也有部分相反的观点，认为雌激素可松弛下食管括约肌，增加胃食管反流进而增加GERD的风险[10]。Jacobson等人的研究发现，绝经后接受雌激素替代治疗的女性较未接受者GERD的发生风险明显升高[11]，且GERD的风险与雌激素剂量、使用时间呈正相关。这些矛盾的结果可能与雌激素受体类型分布不同及受体结合后发挥作用的差异存在一定关系。因此，了解雌激素及其受体在GERD发病机制中的作用非常重要，今后仍值得进一步研究。

2.2 食管癌

食管癌主要病理类型为食管腺癌和鳞状细胞癌。目前发现，男性的食管腺癌发病率是女性的6～10倍，鳞癌发病率是女性的2～3倍[12]。Mathieu等人研究发现[13]，绝经后女性中，食管腺癌发病率随着年龄增加而显著增加，而在相同年龄阶段男性中未发现这一趋势。女性绝经前雌激素相关内分泌环境是食管腺癌的一个保护因素，随着体内雌激素水平下降，老年绝经后女性腺癌发病率增加。Wang等人也发现雌激素可以降低食管癌的风险，而更年期妇女患食管腺癌的风险明显升高[14]。在食管癌高发的河南地区研究发现，发生食管癌的患者其血清雌二醇水平较低，且血清雌二醇越低，食管癌鳞癌发生风险越高[15]。此外，Zhang等人通过基础研究证实了17β-雌二醇可抑制食管癌细胞的增殖[16]。

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