包括阿司匹林等在内的非甾体类抗炎药（NSAIDs）是临床上使用极为广泛的药物，对于治疗冠心病及预防心脑血管不良事件具有十分重要的作用。然而伴随药物大量应用的同时，引起消化道损伤事件也日益受到重视。据美国ARAMIS统计，全美每年因NSAIDs导致胃肠道不良反应而住院的患者约为10.7万人，仅在关节炎患者中因NSAIDs导致死亡有人，同艾滋病导致死亡人数几乎相同，占全美死亡原因的第15位［1］。英国发表的一项研究表明，每年全英有2000人因NSAIDs所致消化道副反应而死亡［2］。我国目前尚无NSAIDs不良事件的具体资料，但因我国人口基数较大，且存在NSAIDs使用欠规范的情况，推测可能是世界上使用该类药物最多的国家。

1 非甾体类抗炎药肠病（NSAIDs肠病）

NSAIDs能够引起肠道的特征性损伤，已在多个物种研究中得到了证实。而对于大鼠，这种损伤最为严重，在大鼠皮下注射吲哚美辛后，其肠道即会出现较为严重的炎症表现并伴随明显出血及穿孔，常＜72h死亡［3］。人NSAIDs肠病一般表现为肠黏膜损伤、糜烂，而伴随疾病发展，有出血甚至穿孔的风险，由此导致的住院率及病死率也较高。同时因NSAIDs引起的肠黏膜糜烂、出血，甚至狭窄及小肠隔膜而导致的死亡相较胃及十二指肠偏高［4］。前期研究通过胶囊内镜发现健康志愿者口服NSAIDs二周后，71.4%的受检者出现空肠或回肠黏膜损伤［5］。

然而目前NSAIDs肠病机制仍不十分明确。有学者认为NSAIDs抑制前列腺素（PG）合成是NSAIDs肠病发生的机制，长期使用NSAIDs致使PG合成不足削弱了黏膜的抵抗力导致小肠黏膜损伤［6］。然而，另有学者指出外源性PGs并不能阻断NSAIDs诱导的小肠损伤［7］。亦有学者认为是NSAIDs溶解黏膜表面的磷脂，从而直接损伤上皮细胞的线粒体；而线粒体损伤减少细胞间的能量传递，导致钙外流触发细胞凋亡的发生，还可通过诱发自由基的产生导致细胞间连接断裂［8］。此外，还包括心理压力及糖皮质激素受体信号通路激活［9］、肠道微环境失调［10］等作用机制，而肠道微环境也是近来研究的热点。但随着研究的深入，发现肠黏膜机械屏障受损在NSAIDs肠病发病中具有重要作用，而肠黏膜屏障的完整对于肠道微环境及预防肠道细菌异位极为重要。因此明确肠黏膜损伤机制对于研究NSAIDs肠病尤为重要。

2 肠黏膜屏障

肠黏膜屏障实质是由肠上皮分泌的黏液、肠上皮细胞及其紧密连接等组成的防御性组织单层，在防止肠黏膜损伤方面起重要作用［11-12］。包括创伤、局部缺血、炎症性肠病（IBD）、全胃肠外营养（TPN）及肠梗阻等在内的病理生理改变均能引起肠黏膜屏障急性或慢性损伤［13］。已有研究证实肠黏膜屏障损伤能够增加肠道通透性，而这通常伴随包括败血症、多器官功能衰竭在内的危重疾病，导致较高的发病率及病死率［14］。

在Blackler等［13］研究中发现肠黏膜屏障的损伤对于NSAIDs肠病发病具有重要作用。然而肠黏膜屏障损伤机制则不十分明确。通常在包括出血、创伤等病理生理改变情况下，肠上皮细胞内基因表达模式需作出快速调整以适应外部环境改变，虽然控制肠黏膜屏障完整性的基因表达程序在转录水平上会受到一定的影响，但由此诱发的能够影响肠黏膜屏障的转录后事件已经得到越来越多的认识［15］。如前期研究［16-18］在证实肠黏膜屏障功能障碍是NSAIDs肠病发展和加重的基本病理基础的同时，也发现NSAIDs可激活肠上皮细胞的PAR-2，后者通过激活ERK1/2途径以下调细胞连接蛋白（ZO-1、claudin-1和occludin）及细胞骨架相关蛋白（角蛋白、微管蛋白），导致肠上皮的通透性增加，引发肠道损伤，进而导致NSAIDs肠病的发生。除此之外，mRNA的稳定性及翻译模式的调节对于肠黏膜动态平衡也具有重要作用［19］，而其稳定性及转录则由包括Lnc-H19在内的LcnRNA等ncRNA调控［20］。因此明确Lnc-H19对于肠黏膜屏障损伤的机制，对于NSAIDs肠病发病机制研究十分必要。

3 长链非编码RNA-H19（Lnc-H19）

LncRNA是长度＞200个核苷酸的，不具备蛋白编码能力的转录RNA，最初被视为转录过程中的“暗物质”而不被重视。与表观特征良好的RNAs不同，其与mRNA具有较多相似特征，比如均具有5'-甲基鸟苷酸帽和3'-聚腺嘌呤尾［21］。越来越多的研究证明LncRNA能够通过调控基因表达水平而参与细胞及机体的病理生理过程。同时也有LncRNA具有调节染色质重塑，转录及转录后的调控及蛋白质代谢进程的功能。虽然在肠上皮中仅鉴定出较少的具有功能性及特异性的LncRNA，但其却显示出对于肠黏膜屏障的调节功能，对于维持肠上皮的完整性十分重要［22］。

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